Wiele lat po przejęciu kontroli nad Stilwater, gang Third Street Saints przekształcił się z ulicznego gangu w lokalną markę, a w okolicznych sklepach można kupić trampki i napoje energetyczne ze Świętymi oraz figurkę Johnny'ego Gata.

Święci są królami Stilwater, ale ich status celebrytów nie przeszedł niezauważony. Syndykat, legendarne bractwo przestępcze posiadające swoje komórki na całym świecie, zwróciło uwagę na Świętych i zażądało złożenia hołdu. Odmawiając klękania przed Syndykatem, rozpoczynasz walkę w niegdyś dumnej metropolii Steelport, która pod kontrolą Syndykatu zamieniła się w miasto grzechu i bezprawia.

Skocz ze spadochronem ze zbiornika, wezwij nadzorowany satelitarnie atak z powietrza na meksykański gang zapaśników i obroń się przed wyszkolonymi żołnierzami korzystając jedynie z erotycznej zabawki. Najbardziej niedorzeczne scenariusze jakie kiedykolwiek widziano doprowadzą do wojny, która obejmie całe miasto Steelport. Do boju.