Jaren nadat ze Stilwater hebben ingenomen zijn de Third Street Saints geëvolueerd van een straatbende naar een gevestigd huismerk, met Saints sneakers, Saints energiedrankjes en Johnny Gat poppetjes die te koop zijn in winkels in je buurt.

De Saints zijn de heersers van Stilwater, maar hun status als beroemdheden is niet onopgemerkt voorbijgegaan. Het Syndicate, een legendarische criminele broederschap met pionnen over de hele wereld, heeft zijn oog laten vallen op de Saints en eist een eerbetoon. Jij weigert te buigen voor het Syndicate en voert strijd in Steelport, ooit een prachtige metropool, maar nu slechts een stad vol zonden die buigt onder de controle van het Syndicate.

Skydiven met een tank, een luchtaanval met satellietnavigatie organiseren op een Mexicaanse worstelbende en jezelf verdedigen tegen een goed opgeleide strijdmacht met gebruik van alleen een seksspeeltje in de meest eigenaardige gamescenario's ooit, om een oorlog in de stad te beginnen die Steelport in vuur en vlam zal zetten. Wapens in de aanslag!